2024年6月3日，深圳市眼科医院张少冲教授团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》（即时影响因子14.5，中国科学院药学领域一区）上发表了原创性研究论文。这项研究揭示了GLP-1受体激动剂在调节糖尿病视网膜病变（DR）中的作用，展示了其通过抑制STING信号通路来保护视网膜血管的潜在机制。这是该团队继在《Autophagy》《Biomed Pharmacotherapy》《Investigative Ophthalmology & Visual Science (IOVS)》《American Journal of Ophthalmology》等知名期刊上发表高质量论文后的又一重要突破。
△深圳市眼科医院作为共同通讯作者单位发表在《Acta Pharmaceutica Sinica B》上的论著
糖尿病是一种慢性代谢疾病，主要表现为高血糖，它会导致多种严重的健康问题，包括眼部病变、心血管疾病、神经损伤和肾脏病变等。糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的并发症之一，全球约有22.27%的糖尿病患者受到其影响。尽管通过严格控制血糖可以预防DR的发生和发展，但仍有30%—50%的糖尿病患者未能实现理想血糖水平，急需开发新的治疗方法。
近日，深圳市眼科医院张少冲教授团队联合陈燕铭教授（中山大学附属第三医院）和石国军教授（中山大学附属第三医院）团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》（2023年影响因子14.5，中国科学院药学领域一区）发表了题为“Glucagon-like peptide-1 receptor agonists rescued diabetic vascular endothelial damage through suppression of aberrant STING signaling”的原创性成果，首次揭示了GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在调节糖尿病视网膜病变中的作用和机制，特别是通过抑制STING信号通路来保护视网膜血管。这为未来的临床应用提供了重要的理论依据。中山大学附属第三医院的何学敏教授、文思颖博士和唐喜香医生为本文共同第一作者；深圳市眼科医院张少冲教授、中山大学第三附属医院石国军教授、陈燕铭教授为本文共同通讯作者。
图1 本项研究的简要内容
这项研究结合了回顾性队列研究和多项动物实验，以多角度验证GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在糖尿病视网膜病变中的作用。研究团队首先通过单细胞RNA测序分析了糖尿病条件下视网膜内皮细胞中的GLP-1受体表达变化，并通过免疫染色技术验证了这些发现。随后，研究团队在糖尿病小鼠模型中使用GLP-1 受体激动剂进行治疗，评估其对视网膜退化、血管扭曲、无血管区和血管完整性的影响。同时，研究人员通过基因本体（GO）和基因集富集分析（GSEA）探讨GLP-1 RAs在增强线粒体基因翻译和功能方面的作用。
图2 回顾性队列研究的排除标准
表1 使用GLP-1 RAs的患者呈现出更低的DR患病率
在随后的基础研究中发现糖尿病小鼠视网膜GLP-1R表达减少。通过单细胞RNA测序结果结合基因本体（GO）和基因集富集分析（GSEA）探讨，发现糖尿病条件下视网膜内皮细胞中的GLP-1受体表达显著下降，而GLP-1 RAs治疗能够恢复这种表达。此外，GLP-1 RAs治疗显著减少了糖尿病小鼠视网膜的血管扭曲和无血管区，增加了血管密度和分支指数，改善了血管的长度和外延面积。GLP-1 RAs还通过恢复视网膜内皮细胞中的线粒体完整性和保持氧化还原平衡，抑制了糖尿病引起的线粒体DNA泄漏和STING信号激活，从而减轻了炎症反应和细胞死亡，提高了视觉功能。这些发现表明GLP-1 RAs具有潜在的治疗糖尿病视网膜病变的作用，为未来的临床应用提供了重要的理论依据。
图3 GLP-1R在糖尿病小鼠模型的视网膜组织中表达减少
图4 GLP-1 RAs改善糖尿病小鼠视网膜变薄
图5 在PDR患者的视网膜增殖膜中的STING mRNA水平的UMAP图显示STING mRNA在内皮细胞（ECs）中表达最为丰富
图6 CREB作为GLP-1 RAs的下游效应器，抑制视网膜内皮细胞中的线粒体DNA泄漏到细胞质中的过程。
图7 GLP-1 RAs通过增加p-CREB水平，抑制了STING信号通路及其下游分子的激活，保护了内皮细胞的完整性。
该研究的成功发表，标志着深圳市眼科医院在糖尿病视网膜病变研究领域取得了新的突破，为患者带来了新的希望。医院将继续致力于相关研究，进一步探讨GLP-1受体激动剂的治疗潜力，推动糖尿病并发症的防治工作迈上新台阶。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.03.011
粤公网安备 44030402000656号
